フランチャイズをざっと見ただけでわかるかもしれないこととは反対に、「スクリーム」映画はカリフォルニア州ウッズボロの町で均一に撮影されたわけではありません。「スクリーム 2」はオハイオ州のウィンザー カレッジが舞台で、「スクリーム 3」はロサンゼルスの古き良きハリウッドのすべて。 それにもかかわらず、「スクリーム VI」の進行をニューヨーク市に移すことは、特にニューヨーク市のホラー ジャンルのユニークな歴史を考えると、まだ斬新に感じられます。 特に有名な斬撃フランチャイズの1つ。
サム・カーペンター (メリッサ・バレラ)、異母妹のタラ (ジェナ・オルテガ)、そして友人のミンディ (ジャスミン・サヴォイ・ブラウン) とチャド・ミークス＝マーティン (メイソン・グッディング) が国中を引っ越したにもかかわらず、ゴーストフェイスとウッズボロの亡霊は続きます。文字通り、比喩的にそれらに従うこと。 ジェイソン (トニー・レヴォロリ) と彼の (目に見えない) パートナーのグレッグは、市内のブラックモア大学のタラの同級生で、タラとサムを殺して独自の「スタブ」映画 (つまり、架空の映画) を作る計画を立てています。 -ウッズボロ殺人事件に基づいた映画フランチャイズ)が、明らかに他のアイデアを持っている謎の新しいゴーストフェイスによって妨害されます.
一方、サムは、一連の最新のアナリストであるストーン博士 (ヘンリー ツェニー) の元で治療を受けています。ストーン博士は、特に彼女がビジョンについて彼に心を開いたとき、彼女を悩ませているトラウマについて彼女を助けることができないか、または助けようとしません。彼女の亡くなった生物学的父親、元の「スクリーム」殺人者ビリー・ルーミス（スキート・ウルリッヒ）の。 ベイリー刑事 (ダーモット・マルロニー) 率いるニューヨーク市警がジェイソンとグレッグの死体を発見し、すぐにゴーストフェイスがサムとタラを角のボデガで追跡しているのを発見すると (彼らはかろうじて逃げる遭遇)、ウッズボロの幽霊が正式にビッグアップルに出没しています。