ヒトの嗅覚受容体は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) として知られる巨大なタンパク質ファミリーに属しています。 細胞膜内に位置するこれらのタンパク質は、光からホルモンまであらゆる種類の刺激を検出することにより、膨大な生理学的プロセスに貢献します。
過去 20 年にわたり、研究者らは増え続ける GPCR の詳細な構造を決定しましたが、その中の嗅覚受容体については決定していませんでした。 これらの研究に十分な受容体を得るには、研究者は培養細胞で受容体を生成する必要があります。 しかし、嗅覚受容体は通常、その自然の生息地である嗅覚ニューロンの外で成長すると適切に成熟することを拒否します。
この問題を克服するために、松波と クレール・ド・マーチ松波の研究室の助手だった彼は、その可能性を探り始めた。 嗅覚受容体の遺伝的変化 より安定し、他の細胞で増殖しやすくするためです。 彼らはと力を合わせた アーシシュ・マングリク、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生化学者、 クリスチャン・ビルズボール、マングリク研究室の上級科学者。
この取り組みは進んでいたが、研究チームは天然受容体の抽出にもう一回挑戦することにした。 「おそらく他の人たちと同じように失敗するだろう」とマングリク氏は考えたことを思い出した。 「[But] とにかく試してみるべきだ。」
彼らは、鼻の外側、腸、腎臓、前立腺、その他の器官にも存在する匂い受容体 OR51E2 を選択することで、確率を高めました。 Billesbølle の細心の注意を払って、研究に十分な OR51E2 を入手することができました。 次に、彼らは受容体を、それが検出することが分かっている匂い分子、つまり発酵によって生成される短鎖脂肪酸であるプロピオン酸に曝露させた。
受容体とプロピオン酸が互いにロックされ、感覚ニューロンの発火を引き起こす相互作用の詳細な画像を生成するために、研究者らは、急速に凍結されたタンパク質のスナップショットを捕捉する高度な画像技術であるクライオ電子顕微鏡法を使用した。
研究チームは、絡み合った分子の構造内で、OR51E2 が小さなポケット内にプロピオン酸塩を閉じ込めていることを発見した。 彼らがポケットを拡大すると、受容体はプロピオン酸や、通常は受容体を活性化する別の小分子に対する感受性の多くを失った。 微調整された受容体は、より大きな匂い分子を優先したことから、結合ポケットのサイズと化学的性質が、狭い分子セットのみを検出するように受容体を調整していることが確認された。
構造分析では、受容体の上部に小さくて柔軟なループがあることも明らかになりました。このループは、匂い分子がポケットの中に結合すると、ポケットの上に蓋のように固定されます。 マングリク氏によると、この発見は、この非常に変化しやすいループ状の部分が、多様な化学を検出する私たちの能力に貢献している可能性があることを示唆しているという。
香りの根底にあるロジック
そして、OR51E2 にはまだ共有すべき秘密があるかもしれません。 研究はプロピオン酸を保持するポケットに焦点を当てたが、この受容体は他の臭気や、鼻の外側の組織で遭遇する可能性のある化学信号に対する他の結合部位を持っている可能性があると研究者らは述べている。
また、顕微鏡画像では静的な構造のみが明らかになったが、これらの受容体は実際には動的であると述べた。 ナガラジャン ヴァイデヒ、シティ・オブ・ホープのベックマン研究所の計算化学者であり、この研究にも携わった。 彼女のグループは、コンピューター シミュレーションを使用して、OR51E2 が凍結していないときにおそらくどのように動くかを視覚化しました。